包括堪萨斯州立大学在内的一个协作研究科研人员发现一个新的基因表达机制,关于猪繁殖与呼吸综合征病毒。该病原导致美国养猪业每年超过6亿美元的损失。

1月24日,中国科学院生物物理研究所感染与免疫重点实验室高光侠研究组在《细胞》(Cell)杂志发表了题为Regulation
of HIV-1 Gag-Pol expression by Shiftless, an inhibitor of programmed -1
ribosomal frameshifting

的研究成果。该研究鉴定到一个新的宿主抗病毒因子(命名为Shiftless,简称SFL),抑制蛋白质翻译过程中的程序性-1位核糖体移码(Programmed
-1 Ribosomal Frameshifting)。

这个发现为科学家提供一个新的渠道来探索控制和预防该疾病的策略。

病毒感染可对人类健康造成严重威胁。作为最小的可复制的生物体,病毒又是一种重要的模式生物,许多具有普遍意义的生物学规律最初都是在病毒中发现的。由于体积的限制,病毒的基因组通常比较小,所携带的遗传信息比较少。病毒在复制过程中,会利用一些特殊的机制扩展其所携带遗传信息的利用率,其中一种常用的机制是称为程序性移码的蛋白质合成重编码机制。病毒RNA上含有程序性移码信号,核糖体翻译蛋白过程中遇到此信号时会发生停顿,其中大部分核糖体以原来的读码框翻译,但有一小部分核糖体在RNA上发生滑动,以新的读码框继续翻译。结果是病毒利用一条RNA为模板翻译产生两种蛋白,其N-端序列相同,但C-端序列不同。如果核糖体后退1个核苷酸,则称为-1位程序性移码。HIV病毒利用-1位程序性移码翻译结构蛋白Gag和包含复制酶的Gag-Pol蛋白,是病毒复制过程中必须的一个步骤。

卡萨斯州立大学诊断医学与病理学副教授方莹博士领导的研究着眼于PRRSV独特的基因表达机制。她和同事发现该病毒的一个新蛋白,nsp2TF,通过生成新奇的核糖体移码信号。

在与病毒长期共存过程中,宿主进化产生了多种抗病毒机制。针对-1位程序性移码这样一个常被病毒利用的方式,人们很久之前就认为宿主应该存在相应的抗病毒机制,但相关研究一直没有突破性进展。

这一发现最近刊登在美国国家科学院院刊,“病毒蛋白反式激活核糖体移码程序”课题。

高光侠团队长期研究病毒与宿主相互作用的分子机理,最近发现了能够有效抑制-1位程序性移码的宿主抗病毒因子Shiftless。该蛋白对来自多种病毒及宿主mRNA的-1位程序性移码均有明显的抑制作用。进一步研究表明,Shiftless通过结合-1位移码翻译过程中的核糖体及mRNA干扰核糖体的移码过程。

方博士和她的欧洲合作伙伴,荷兰莱顿大学医学中心的Eric
Snijder及其团队共同管理这一研究,还有Andrew Firth, Ian
Brierley剑桥大学Brierley的实验室成员。李艳华,方博士来自中国的病理学博士生,对本研究做出了重要的贡献。孙志,方博士的前任博士生,以及朱龙超,方博士实验室诊断医学与病理学访问学者,也参与了本研究。

程序性移码机制最早在病毒中发现,但后来发现该机制在所有生物中均存在,而且除了用于翻译重编码,还可以调控mRNA的稳定性。在高等生物mRNA中,生物信息学预测,含程序性移码信号的mRNA可能多达2000个,但目前为止经过验证的只有极少数几个。对程序性移码的研究一方面可以为抗病毒提供新的靶点,另一方面有助于更深入了解基因表达的调控机制。但是,目前人们对程序性移码是如何调控的却知之甚少。Shiftless的发现为进一步深入研究-1位程序性移码的作用机理提供了有效工具,不仅在抗病毒研究领域,也在其它领域有重要的前景。

本研究以方博士和她的欧洲合作者共同管理的2012年美国国家科学院院刊课题为基础,当她在南达科达州立大学期间。研究人员鉴定了PRRSV中的nsp2TF蛋白。这个蛋白的表达通过一种新的基因表达机制,被称为2核糖体移码。

高光侠为论文通讯作者,课题组副研王新路、助研宣依昉和博士生韩玉岭是论文的共同第一作者。生物物理所研究员杨福全、研究员高璞、高级工程师丁翔和美国哥伦比亚大学教授Stephen
P.
Goff参与了相关研究。该研究得到来自国家自然科学基金委、科技部、卫健委和中科院等的基金支持。

“移码发生在当核糖体遭遇一个不稳定的序列和信使RNA下游信号。”方博士说。“这引起核糖体转换成两个反向的核苷酸,这导致所有遗传密码子下游的转移位点有不用的阅读,同时产生具有不同功能的新蛋白。”

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最新研究中,方博士和同事表明这个2移码需要一个PRRSV蛋白,nsp1beta。这是第一次发现病毒的遗传机制,病毒蛋白执行命令的活动,而不是RNA结构诱导核糖体转码,这在蛋白表达领域是新奇的。

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nsp2TF蛋白的功能还在研究中,方博士说。这个蛋白包含的遗传因子可能是导致猪免疫抑制的原因。

SFL抑制-1PRF机制模式图

最新鉴定的核糖体转码机制提供一个额外的抗病毒目标。方博士的研究实验室克隆PRRSV,然后从遗传学角度设计nsp2TF蛋白敲除病毒

“这些敲除病毒可能用于疫苗的开发,”方博士说。“此外,这个基因表达的新奇机制也可公寓其他病毒或细胞基因表达。”

方博士2013年加入堪萨斯州立大学。

“方博士是世界公认的PRRS顶级专家,”大学微生物学特聘教授,诊断医学与病理学系主管M.M.
Chengappa说。“我们很幸运卡萨斯大学拥有她这样才能和地位的教员。她为我们的研究和毕业生培训项目带来极大的深度和广度。”

原标题:研究人员发现PRRSV新的基因表达机制

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